刘志勇 博士

清华大学生物医学交叉研究院副教授，北京生命科学研究所高级研究员

Zhiyong Liu, Ph.D.Ph.D. Associate Professor, TIMBR, Associate Investigator, NIBS, Beijing, China

教育经历 Education

2011    美国田纳西大学健康科学中心 博士

Ph.D. in Developmental Neurobiology, University of Tennessee Health Science Center, Memphis, TN, USA

2006    四川大学 华西基础医学与法医学院 硕士

M.S., West China School of Basic Medical Sciences & Forensic Medicine, Sichuan University, Chengdu, China

2003    四川大学 华西基础医学与法医学院 学士

B.S., West China School of Basic Medical Sciences & Forensic Medicine, Sichuan University, Chengdu, China

工作经历 Professional Experience

2025-  北京生命科学研究所 高级研究员

Associate Investigator, National Institute of Biological Sciences, Beijing

2022-2024 中国科学院神经科学研究所 高级研究员

Associate Investigator, Institute of Neuroscience, Chinese Academy of Sciences, Shanghai

2016-2022 中国科学院神经科学研究所 研究员

Assistant Investigator, Institute of Neuroscience, Chinese Academy of Sciences, Shanghai

2012-2016     美国霍华德.休斯医学研究所 博士后

Postdoc, Howard Hughes Medical Institute (HHMI)-Janelia Research Campus

研究概述 Research Description

我们实验室的研究兴趣集中在三个方面：（1）听觉系统发育的分子机制研究；（2）在不同的耳聋小鼠模型中开展听力修复的研究；（3）听觉系统不同细胞亚型的多组学分析。

（1）听觉系统发育的分子机制研究

耳蜗是我们的外周声音感知器官，主要包含四种细胞类型：1)外毛细胞(声音放大器);2)内毛细胞（负责把声音信息转化为电生理信号);3)支持细胞（维持耳蜗内环境稳定);4)螺旋神经节（负责传递声音电生理信号到听觉中枢)。先天遗传性或者后天各种耳毒性创伤引起的内/外毛细胞、螺旋神经节细胞死亡均可以引起不同程度的听力损伤，甚至终身性耳聋。根据世界卫生组织(WHO)的调查，0.3%的新生儿、5%的45岁以前的人群和50%的70岁以上的人群患有不同程度的听力损伤。听力损伤不仅仅影响听力本身，而且也能引起不同程度的社交障碍。

耳蜗起源于胚胎发育早期的后颅基板前体细胞，这些后颅基板前体细胞可以分化为耳囊和腮上基板。耳蜗前体细胞发源于耳囊腹侧，其中耳囊的神经感觉区域最终发育为外毛细胞、内毛细胞、支持细胞和螺旋神经节。我们的核心问题包括：1.耳囊是如何从后颅基板区域特化的？2.耳囊神经感觉前体细胞如何命运选择为神经前体细胞和感觉上皮细胞？3.感觉上皮细胞如何选择外毛细胞、内毛细胞和支持细胞等不同的细胞命运？通过回答上述3个核心问题，我们课题组的长期目标是从发育神经生物学角度，鉴定出内耳神经干细胞增殖、分化为上述四种不同细胞类型的核心未知发育基因及其网络。这些基因网络的发现将为听力修复的研究提供重要的理论指导。

（2）在不同的耳聋小鼠模型中开展听力修复的研究

毛细胞受损之后，低等的非哺乳类动物（如鸟类和鱼类）的支持细胞能够自发增殖和转分化为有功能的毛细胞，从而达到恢复听力的结果。但是，哺乳类动物（包括小鼠和人类）都丧失了再生毛细胞的能力。哺乳类动物的毛细胞损伤最终会导致不可逆的听力受损，甚至完全丧失听觉感知功能。因此，如何在哺乳类动物内实现听力重建一直是听觉领域内的一个重要研究方向。为了更好地模拟人类耳聋的发生机制，我们课题组近年来分别构建了不同的耳聋小鼠模型，实现了体内特异性杀伤内毛细胞或外毛细胞，并利用内/外毛细胞发育的核心基因（Atoh1,Tbx2和Ikzf2）成功地把支持细胞转分化为内/外毛细胞。但是，目前再生出的内毛细胞或者外毛细胞都无法恢复小鼠的听觉功能。

为什么我们不能在耳聋小鼠模型中实现听力恢复呢？我们发现，目前再生出的毛细胞能够与螺旋神经节形成完整的突触结构，但是其顶部的纤毛（声音机械敏感通道复合体所在之处）发育异常，导致其无法感知并输入外界的声音信息。因此，我们的未来工作重点是鉴定出参与毛细胞纤毛组装的核心基因（听觉系统发育的分子机制研究）。然后在支持细胞内部进行不同的基因组合，测试哪些基因与Atoh1,Tbx2 和Ikzf2一起能够产生出具有正常纤毛结构的毛细胞，并能够达到听力恢复的效果。



（3）听觉系统不同细胞亚型的多组学分析。

由于历史的原因，听觉系统的细胞是根据形态、所处位置和功能进行命名和粗略分类的。这种命名规则虽然易于领域内不同实验室之间的交流，但导致同一类别的细胞（尤其是支持细胞）有很大的杂合性。这也是目前听觉细胞组学分析分辨率低的关键原因之一。因此，我们的研究目标是构建不同的小鼠遗传学工具（包括但不限于CreER）品系，实现特异标记不同的细胞亚型。如何构建这些小鼠品系呢？我们课题组已经获得第一代的细胞亚型相对特异的转录组（RNA-seq）和染色质开放区域（ATAC-seq）的数据。我们将利用原位杂交技术进行体内验证，筛选出其表达分布只局限于某一个亚型细胞的基因，并利用其构建基因敲入工具小鼠。

利用这些新的工具小鼠并结合流式分选（幼年细胞）或者手工分选技术（成年细胞），我们将针对不同的细胞亚型，累积500-1000个高纯度的某一细胞亚型，然后整体进行多组学分析。这个方法的测序深度（或者数据的信噪比）将大大超越目前常用的单细胞组学分析。最终，我们希望获得第二代、高深度的、细胞亚型非常特异的RNA-seq和ATAC-seq数据。这些数据无疑将帮助我们找到细胞亚型更特异的基因和这些基因特异的启动子（promoter）和增强子 (enhancer)。值得强调的是，这些启动子和增强子顺式作用元件（cis-regulatory elements,CREs)无疑将有助于建立耳蜗不同细胞亚型特异的腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)。这些细胞亚型特异的AAV将针对不同的先天遗传性基因突变导致的耳聋患者，用基因回补的手段来治疗听力损伤。中国人群高发的耳聋突变基因是Gjb2，它主要表达在支持细胞。因此，我们将特别关注支持细胞亚型，构建支持细胞广谱或者针对不同支持细胞亚型的AAV。

代表性文章 Representative Publication

1) Sun, Y., Ren, M., Zhang, Y., Li, S., Luo, Z., Sun, S., He, S., Wang, G., Zhang, D., Mansour, SL., Song, L., Liu, Z. Casz1 is required for both inner hair cell fate stabilization and outer hair cell survival. Science, 2025 Jan 30: eado4930. doi: 10.1126/science.ado4930.

2) Hao, S., Zhu, X., Huang, Z., Zhang, H.… Liu, Z.#, Liu, L.#, Liu, S.#, Sun, Y.# and Liu, C.# Cross-species single-cell spatial transcriptomic atlases of the cerebellar cortex. Science, 2024; 385(6716): eado3927. #co-correspondence

3) Bi, Z., Ren M., Zhang Y., He S., Song L., Li X#, Liu Z#. Revisiting the potency of Tbx2 expression in transforming outer hair cells into inner hair cells at multiple ages in vivo. The Journal of Neuroscience, 2024; 44(23): e1751232024. #co-correspondence

4) Wang, G, Gu, Y. Liu, Z., Deciphering the genetic interactions between Pou4f3, Gfi1 and Rbm24 in maintaining cochlear hair cell survival. eLife, 2024; 14:12:RP90025.

5) Li, X., Ren, M., Gu, Y., Zhu, T., Zhang, Y., Li, J., Li, C., Wang, G., Song, L., Bi, Z#., Liu, Z.# In situ regeneration of inner hair cells in the damaged cochlea by temporally regulated coexpression of Atoh1 and Tbx2. Development, 2023;150(24): dev201888. #co-correspondence

6) Chen, A., Sun, Y., Lei, Y., Li, C...... Liu, Z.#, Xu, X.# and Li, C.#. Single-cell spatial transcriptome reveals cell-type organization in macaque cortex. Cell, 2023;186(17):3726-3743. #co-correspondence

7) Li, S., He S, Lu Y, Jia S, Liu, Z. Epistatic genetic interactions between Insm1 and Ikzf2 during cochlear outer hair cell development. Cell Reports, 2023; 42(5):112504.

8) Luo, Z*., Du Y*., Li, S., Zhang H., Shu M., Zhang D., He S., Wang G., Lu F.#, Liu, Z.# Three distinct Atoh1 enhancers cooperate for sound receptor hair cell development. PNAS, 2022; 119(32): e2119850119. #co-correspondence

9) Bi, Z*., Li, X*., Ren, M*., Gu, Y., Zhu T., Li, S. Wang G., Sun S., Sun Y., Liu, Z. Development and transdifferentiation into inner hair cells require Tbx2. National Science Review, 2022; 9(12): nwac156.

10) Sun, Y*., Wang, L*., Zhu, T., Wu, B., Wang, G., Luo, Z., Li, C#., Wei, W#., Liu, Z.# Single-cell transcriptomic landscapes of the otic neuronal lineage at multiple early embryonic ages. Cell Reports, 2022; 38: 110542. #co-correspondence

11) Sun S*., Li S*., Luo Z*., Ren M., He S., Wang G., Liu Z.  Dual expression of Atoh1 and Ikzf2 promotes transformation of adult cochlear supporting cells into outer hair cells. eLife, 2021;10: e66547.

12) Wang G*., Li C*., He S., Liu Z. Mosaic CRISPR-stop enables rapid phenotyping of nonsense mutations in essential genes. Development, 2021;148(5): dev196899.

13) Li C*, Li X*, Bi Z*, Sugino K, Wang G, Liu Z. Comprehensive transcriptome analysis of cochlear spiral ganglion neurons at multiple ages. eLife, 2020; 9: e50491.

14) Zhang H*, Pan H*, Zhou C*, Wei Y, Ying W, Li, S, Wang G, Li, C, Ren Y, Li G, Ding X, Sun Y, Li G, Song L, Li Y, Yang H#, Liu Z#. Simultaneous zygotic inactivation of multiple genes in mouse through CRISPR/Cas9-mediated base editing. Development. 2018; 145(20): pii: dev168906. #co-correspondence

15) Liu Z*, Yang C*, Sugino K*, Fu C*, Liu L, Yao X, Luke P. L, Lee T. Opposing intrinsic temporal gradients guide neural stem cell production of varied neuronal fates. Science. 2015; 350 (6258): 317-320. *co-first author

应邀综述 Review

Sun Y., Liu Z. Recent advancements in molecular studies of cochlear development and regeneration. Current Opinion in Neurobiology, 2023; 81:102745.